• Существуют два хорошо охарактеризованных пути апоптоза:
1. с участием рецепторов клеточной гибели (внешний путь); 2. с участием митохондрий (собственный путь)
• Активация каспаз и апоптоз индуцируются связыванием специфических лигандов из группы TNF со своими рецепторами (рецепторы клеточной гибели)
У позвоночных активация каспаз происходит при различных путях апоптоза.
На рисунке ниже представлены два хорошо известных пути.
Представлены два пути реализации апоптоза у позвоночных.
Путь через рецепторы клеточной гибели (также носящий название внешний путь) запускается, когда специфические лиганды гибели, относящиеся к семейству TNF, находят свои рецепторы.
Митохондриальный путь (также называемый внутренним, или собственным, путем) реализуется при нарушении проницаемости наружной мембраны митохондрий в результате взаимодействий белков семейства Bcl-2 и высвобождения межмембранных белков.
К числу последних относится цитохром С, который при взаимодействии с белками цитозоля запускает активацию каспаз.
Это путь с участием рецепторов клеточной гибели (который также называется внешний путь) и путь с участием митохондрий (собственный путь).
Хотя между обоими путями имеется несколько существенных различий, они обладают чертой сходства, которая заключается в том,
что каждый включает этап активации инициирующей каспазы по механизму индуцированного сближения с последующей активацией эффекторных каспаз. Вместе с тем, наблюдается некоторый перекрест между двумя механизмами, поскольку путь с участием рецепторов клеточной гибели может включать элементы митохондриального пути.
Рецепторы клеточной гибели представляют собой подгруппу относящихся к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR) позвоночных.
Они включают TNFR1, Fas (также называемый CD95 или АРО-1) и TRAIL (TRAIL-R1, -R2 у человека, также называемые DR4 и DR5). На рисунке ниже представлены различные типы рецепторов клеточной гибели.
Эти тримерные рецепторы связываются со специфическими лигандами (TNF, Fas-лигандом или TRAIL соответственно) и могут быстро запускать в клетках процесс апоптоза.
Лиганды продуцируются различными клетками, включая клетки иммунной системы, часто в ответ на факторы, вызывающие воспаление.
Рецепторы гибели клеток содержат домен смерти, расположенный внутри клетки.
Эти домены, как и домены CARD, DED и PYR, представляют собой еще один пример складок смерти, и они взаимодействуют с доменами смерти в адаптерных молекулах.
Рецепторы клеточной гибели находятся на поверхности клеток в виде тримеров, и, вероятно, соответствующие лиганды располагаются в виде кластеров, которые связаны с двумя и более этих тримеров.
Такое расположение делает рецепторы доступными для взаимодействия с внутриклеточными белками.
После связывания между собой доменов гибели Fas/CD95 и рецепторов TRAIL, они ассоциируют с адаптерным белком FADD (Fas-associated death domain). Эта ассоциация возникает при участии домена гибели FADD белка. При этом в клетке молекулы FADD сближаются, и становится доступным другой регион белка, содержащий DED. Домен DED белка FADD теперь связывается с DED-участками продомена мономера каспазы-8, что приводит к образованию димеров и активации инициаторной каспазы по механизму индуцированного сближения.
После связывания рецептора гибели быстро образуется комплекс, содержащий FADD (за счет взаимодействия с доменом гибели). FADD связан с каспазой-8 (за счет взаимодействия с DED). Это сигнальный комплекс, индуцирующий клеточную гибель (англ, death-inducing signaling complex, DISC).
Активированная каспаза-8 начинает расщеплять в клетке субстраты, включая эффекторные каспазы-3 и -7, и происходит апоптоз.
На рисунке ниже представлена последовательность событий при развитии апоптоза с участием рецепторов клеточной гибели.
Рецепторы клеточной гибели относятся к семейству TNF-рецепторов, у которых со стороны клетки расположены домены клеточной гибели. На поверхности многих типов клеток позвоночных эти рецепторы существуют в виде тримеров.
Известно много примеров апоптоза, происходящего с участием рецепторов клеточной гибели. Этот путь особенно характерен для функционирования эффекторов иммунной системы и для регуляции иммунных процессов.
Внешний путь апоптоза также реализуется в клетках другого происхождения, включая нейроны.
В настоящее время в качестве возможного противоопухолевого средства исследуется TRAIL, который обладает способностью индуцировать апоптоз в клетках некоторых опухолей.
В соответствии с установленной ролью Fas в иммунной системе у людей, а также у мышей, несущих мутации, затрагивающие Fas или его лиганд, наблюдается заболевание, при котором происходит массивное разрастание лимфатических органов.
Это разрастание обусловлено накоплением измененной популяции Т-клеток.
У больных также отмечаются аномалии В-лимфоцитов, включающие продуцирование аутоиммунных антител и развитие В-клеточных лимфом.
Представлены два пути реализации апоптоза у позвоночных.
Путь через рецепторы клеточной гибели (также носящий название внешний путь) запускается, когда специфические лиганды гибели, относящиеся к семейству TNF, находят свои рецепторы.
Митохондриальный путь (также называемый внутренним, или собственным, путем) реализуется при нарушении проницаемости наружной мембраны митохондрий в результате взаимодействий белков семейства Bcl-2 и высвобождения межмембранных белков.
К числу последних относится цитохром С, который при взаимодействии с белками цитозоля запускает активацию каспаз.
Рецепторы клеточной гибели относятся к семейству TNF-рецепторов, у которых со стороны клетки расположены домены клеточной гибели.
На поверхности многих типов клеток позвоночных эти рецепторы существуют в виде тримеров.
При связывании лиганда с рецептором клеточной гибели на поверхности клетки, адаптерный белок FADD присоединяется к нему с клеточной стороны.
Это происходит при взаимодействии доменов клеточной гибели (DD)-(DD). Затем при участии эффекторных доменов клеточной гибели (DED)-(DED) к белку FADD присоединяется каспаза-8. При димеризации каспазы-8 фермент активируется по механизму индуцированной близости.
Активная каспаза расщепляет и активирует эффекторные каспазы, которые вызывают апоптоз.
Комплекс, содержащий рецептор клеточной гибели, FADD и каспазу-8, называется сигнальным комплексом индукции клеточной гибели (DISC).
Источник: https://meduniver.com/Medical/genetika/sxemi_apoptoza.html MedUniver